局所的な mRNA 送達では、ナノ粒子が骨に付着します | 重慶のボールブリッジテクノロジーズグループ

サラ・アンダーソンは、2022 年に編集助手として Drug Discovery News に入社しました。彼女はノースウェスタン大学で化学の博士号と科学ジャーナリズムの修士号を取得し、「Science Unsealed」の編集長を務めました。

タンパク質をコードする mRNA 薬は細胞内に居場所を見つけますが、そこに到達させるのは簡単なことではないのです。 mRNA を細胞膜上で往復させ、ヌクレアーゼによる分解から保護するために、研究者らは、mRNA をカプセル化して細胞内に放出する小さな脂質ナノ粒子を使用します (1)。

mRNAが骨の疾患や損傷と闘うタンパク質の発現を刺激できる骨に脂質ナノ粒子を投与することも、同様に難しいことが判明している。骨は、血液骨髄関門、他の臓器に比べて血流と血管構造の減少、生体分子への誘引力の低さにより、ナノ粒子を取り込むのに苦労し、mRNA カーゴの送達を妨げます。脂質ナノ粒子を骨に効率的に供給する方法は、骨粗鬆症や骨がんなどの症状に対するmRNA薬の発売に役立つ可能性がある。

Journal of the American Chemical Societyに掲載された最近の研究では、ペンシルベニア大学の研究者らが骨のミネラルに付着し、ナノ粒子の蓄積と骨へのmRNA送達を増加させる脂質を開発しました(2)。彼らの研究は、その治療的可能性に加えて、mRNA治療薬を回避環境に誘導するための新しいアプローチを提供します。

ナノ粒子が骨にくっつくのを助けるために、研究者らはビスホスホネートに注目しました。この小さな分子は、骨のミネラル構成の顕著な成分であるハイドロキシアパタイト内のカルシウムイオンに結合します。彼らは、ビスホスホネートを組み込んだ脂質を設計した。これにより、「骨に沿って粒子が集まるという点で、骨が糸くずブラシのように機能する」と、ペンシルバニア大学のナノ粒子生物工学者であり、この研究の共著者であるマイケル・ミッチェル氏は述べた。

研究チームは、21 種類のユニークなビスホスホネート脂質から一連のナノ粒子を作成し、レポータータンパク質をコードする mRNA をカプセル化しました。細胞内のナノ粒子のスクリーニングにおいて、彼らは、ビスホスホネート基を欠く同じ粒子よりも高いmRNA送達をもたらす1つの製剤を特定した。彼らはまた、このナノ粒子が、ビスホスホネートを含まない対応物と比較して、ヒドロキシアパタイトに対してはるかに強い結合を示すことも観察しました。その後、研究者らはナノ粒子をマウスに静脈内投与したところ、ビスホスホネート基の添加により骨内での粒子の蓄積とタンパク質の発現が増加することがわかりました。

最後に、研究者らは、治療用成長因子BMP-2をコードするmRNAを担持する脂質ナノ粒子をマウスに静脈内投与した。彼らは、ビスホスホネートナノ粒子は、骨への取り込みが強化されたため、標準的な脂質粒子と比較して、骨の表面と骨髄深部の両方でBMP-2の発現を増加させることを観察しました。その結果、骨折治癒のための再生タンパク質の生産の促進から、骨髄の造血幹細胞の遺伝物質の編集に至るまで、骨を愛するナノ粒子の幅広い応用可能性が明らかになった。

この研究にはmRNAを骨に送達するための刺激的な概念実証であると、この研究には関与していないフロリダ大学の生物医学工学者ブランカ・シャルマ氏は述べた。いくつかのナノ粒子がマウスの肝臓に集まったため、オフターゲット効果（ナノ医療分野における広範な課題）を調査する必要があると彼女は付け加えた。「ほとんどの場合、限界となるのは、私たちが全身的に注入したもののどれだけが、実際に私たちが望んでいる場所に送られるのかということです。」彼女は言いました。

研究者らは、粒子の体内分布に起因する毒性を評価し、代替投与経路を探索することを計画している。「おそらく近い将来、オフターゲット効果を軽減するために局所注射送達法をいくつか試すことができるでしょう」と、ペンシルバニア大学生物工学部の博士研究員であり、この研究の共著者であるルル・シュエ氏は述べた。

科学者らが脂質ナノ粒子をいくつかの特定の器官に送達しようと努めている中、ミッチェル氏は、脂質の設計に結合基を組み込む戦略が骨を超えて活用できることを期待している。「この種の化学は、他の細胞や組織を標的とする可能性のある他の小分子を脂質に組み込むために使用できる」と同氏は述べた。

脛骨をターゲットにするように最適化されているか、体の他の部分にアクセスするように適応されているかにかかわらず、これらの粒子の可能性についてはまったくわかりません。

2022年10月

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